Historyczne i artystyczne wydarzenia Sanktuarium są ściśle związane z jego oddaniem. Pod koniec XIV wieku franciszkańscy tercjarki zbudowali tu oratorium, aby zawierać obraz panelowy z wizerunkiem Madonny. Historia i legenda łączą się pod względem pochodzenia obrazu; zgodnie z popularną tradycją przybył cudownie z Grecji w 1345 r. i został przewieziony na szczyt góry przez kalekiego pasterza. Niewielki kościół, który został zbudowany z darowizn od mieszkańców miasta, wkrótce stał się niewystarczający dla wielkiego przepływu wielbicieli.

Arcybiskup Pizy postanowił zatem powierzyć go mnichom jezuickim, którzy przystąpili do rozbudowy kościoła w 1445 r. W tym czasie sanktuarium składało się z jednej prostokątnej sali o podłużnej zabudowie, zakończonej marmurowym ołtarzem Silvio Cosini (1530), obecnie przechowywany w zakrystii. Kiedy Jesuati zostali stłumieni w 1668 roku, Montenero został przekazany Theatinom, którzy nadali sanktuarium obecny wygląd. Obrazy w eliptycznym atrium są dziełem nawróconego Theatine, Filippo Maria Galletti. Inspirują się epizodami z życia Maryi i umieszczane są w dekoracyjnym kontekście, który symbolicznie przywołuje ogród jako metaforę Raju.

Wnętrze z wyraźnymi wpływami barokowymi ozdobione jest dekoracjami stiukowymi i obfitością polichromowanych marmurów. Sześć bocznych ołtarzy upamiętnia Towarzystwa, które przyczyniły się finansowo do budowy Montenero. Wzdłuż nawy biegnie sztukateryjny gzyms wsparty na łukach kaplicy i przyporach. W pokojach między oknami znajdują się kolejne płótna Galletti przedstawiające epizody z życia Józefa i Marii. Drewniany sufit, zaprojektowany i rzeźbiony w 1680 roku przez Pizana, Pietro Giambelli, nosi trzy duże obrazy na płótnie. Są to epizody z życia św. Hieronima z Thiene, założyciela Theatines, i znów są dziełem Gallettiego. W 1721 r. Rozpoczęto prace nad budową nowej kaplicy, która miała stanowić godne miejsce dla Świętego Obrazu. Do kościoła dodano ciało krzyża, nadając mu tradycyjny plan krzyża łacińskiego.

Projekt początkowo otrzymał architekt Giovanni Del Fantasia, który musiał zrezygnować z pracy, ponieważ był także zaangażowany w budowę kościoła Santa Caterina w Livorno. Dekorację rzeźbiarską powierzono zatem Giovanni Baratta z Carrary, a kiedy zmarł, pozostawił zadanie wspaniałej Glorii do głównego ołtarza swojemu wnukowi Giovanni Antonio Cybei. Tabernakulum zawiera panel Madonny z Montenero ogólnie przypisywany pisańskiemu artyście, Jacopo di Michele, znanemu jako Gera, i działa w drugiej połowie XIV wieku.

Ozdobą kopuły (1771-74) jest florencki Giuliano Trabellesi, który zajmował się tematem koronacji Maryi według tradycyjnej ikonografii. Fresk czerpie z iluzjonistycznych cech malarstwa z XVIII wieku, filtrując je poprzez nową klasyczną analizę szczegółów. Bogata i urozmaicona paleta pozwala artyście dawać wyrazistość przedstawieniu, jednocześnie zachowując harmonijną równowagę tonalną. Pendentives of the dome przedstawiają czterech ewangelistów w złotej mozaice autorstwa Traballesiego, podczas gdy Livornese, Giuseppe Maria Terreni namalowali architektoniczne dekoracje tambura motywami kwiatowymi, puttami i alegorycznymi symbolami cnót Dziewicy. Boczne kaplice zawierają długą galerię darów wotywnych, świadczących o oddaniu Madonny ludowi Livornese i czczeniu Madonny delle Grazie.

W 1783 r. wielki książę Pietro Leopoldo zniósł wszystkie bractwa religijne, w tym teatyny, pozostawiając opiekę sanktuarium trzem świeckim kapłanom. Wkrótce jednak stało się jasne, że nie nadają się do tego zadania. Kiedy Wielkie Księstwo przeszło do Ferdinando III w 1792 r., Benedyktyńscy mnisi z Vallombrosa postanowili przejąć opiekę nad kościołem i uratować go od stanu zaniedbania. Vallombrosanie nadal troszczyli się o sanktuarium, z wyjątkiem okresu napoleońskiego, kiedy zostali odesłani. Sanktuarium jest nadal w ich rękach.