De kerk wordt verondersteld te worden gebouwd op de ruïnes van de Romeinse arena, waar volgens veel legendes S. Vitale en S. Agricola werden gemarteld tijdens het Diocletiaanse rijk.Hun lichamen werden geïdentificeerd door S. Ambrogio toen hij Bologna in 392 bezocht.Maria Degli Angeli toegeschreven aan GaParo Nadi en een suggestieve crypte van het oorspronkelijke gebouw.
De kerk heeft veel veranderingen ondergaan: het werd onderdrukt en gesloten door Napoleon, om te worden verkocht en gebruikt als een literaire cirkel door de gravin Cornelia Barbara Rossi di San Secondo.Alleen aan het einde van de Napoleontische periode werd de kerk hersteld in oorspronkelijke gebruik.