Santa Maria Delle Grazie bevindt zich op de plaats van een oud heiligdom met een veer die in het Etruskische-Romeinse tijdperk werd ingewijd aan Apollo.In de middeleeuwen stond het bekend als Fonte Tecta.

In 1425 probeerde Saint Bernardino van Siena tevergeefs om het te vernietigen.Afgedreven uit de stad, keerde hij terug in 1428 en deze keer was hij in staat om de vervanging van de lente door een oratorium te verkrijgen.Hier, vanaf 1428 en 1431, schilderde Parri Di Spinello een fresco met de Madonna van Misericordia, nu ingevoegd in het marmeren altaar door Andrea Della Robbia (1487-1493).Het altaar portretteert, in het tympanum, een Madonna met kind tussen twee hoeken;In de niches zijn de heiligen Laurentinus, Pergentinus, Donatus en Bernardino, terwijl de Paliotto een Pietà heeft.

Rond 1490 ontving het oratorium een ​​portiek, ontworpen door Benedetto da Maiano.De structuur is geïnspireerd op Brunelleschi's Ospedale Degli Innocenti.Aan de langste kant heeft het zeven arcades met medaillons, op een kelder met stappen.

De kerk zelf werd gebouwd van 1435 tot 1444, een laat gotisch bouwwerk ontworpen door Domenico del Fattore, met een enkel schip met kruisval en een korte apsis.Het herbergt een fresco (ca. 1477-1481) met paus Sixtus IV getront tussen kardinalen Gonzaga en Piccolomini.Aan de rechterkant werd een kapel gewijd aan Saint Bernardino gebouwd na zijn dood in 1444.