Anticamente Ponte Sant'Angelo era denominato Ponte Elio, dal nome dell'imperatore Elio Adriano che lo volle edificare nel 136 d.C. per collegare la città all'ingresso del suo mausoleo: l'attuale Castel Sant'Angelo. Numerose ed importanti vicende legate a questo ponte si sono succedute nel corso degli anni. Nel 1300, primo Anno Santo proclamato da Papa Bonifacio VIII, si impose per l'accesso al ponte una regolamentazione del traffico per la gran folla dei pellegrini. 

Dante Alighieri testimonia che sul ponte, che rappresentava la via più breve per arrivare a San Pietro dalla città, vennero creati due percorsi opposti delineati da una fila di botteghini. Nell'Anno Santo 1450, invece, a causa di un incidente provocato dalla mula bianca che trasportava Papa Niccolò V, si ruppero i parapetti e decine di persone morirono annegate. Dal 1488 al 1534, la piazza antistante ed il ponte vennero adibiti all'"esposizione patibolare": luogo dove ostentare alla pubblica visione i cadaveri delle persone giustiziate. 

L'aspetto del ponte, ormai comunemente denominato Sant'Angelo per la statua dell'Arcangelo che sovrasta il castello, ha subito varie trasformazioni: vennero abbattui i suoi torrioni e furono aggiunte due statue raffiguranti San Pietro e San Paolo.

Nel 1668 si arricchì ulteriormente di dieci statue di angeli recanti i simboli della passione. Il Bernini, su incarico di Clemente IX, ne disegnò le figure, affidandone l'esecuzione ai suoi allievi. È nel 1882, a seguito di lavori di ristrutturazione, che il ponte assunse l'aspetto attuale.