Alla ricerca del consolidamento del potere in tutta la Toscana il Duca Cosimo I dei Medici perseguì per tutto il suo lungo dominio una politica promozionale fatta di grandi opere pubbliche, tra le quali l'edilizia militare, ovviamente, godette di un'assoluta priorità. In quel periodo vennero realizzate o rafforzate molte delle numerose fortezze che ancora oggi presidiano i territori di quello che fu il Granducato di Toscana.

Protagonisti di così grandi imprese furono, tra gli altri, Giuliano e Antonio da Sangallo, Giovanbattista Bellucci e Bernardo Buontalenti. Quest'ultimi due furono tra gli architetti più qualificati in questo settore e, in tempi e con soluzioni diverse, gli artefici dell'intervento rinascimentale sul vecchio fortilizio pistoiese.

Una tradizione popolare, accolta dalla storiografia locale, vuole che in epoca medioevale la fortezza, realizzata dai fiorentini nella prima metà del XIV secolo quando la città stava ricostruendo le sue mura, avesse il nome di S. Barnaba per essere vicina ad una cappella dedicata a questo Santo. Fu intitolata a Santa Barbara soltanto in tempi successivi.

Durante il periodo rinascimentale il fortilizio subì un primo ampliamento la cui direzione dei lavori fu affidata al Bellucci, al tempo impegnato nel recupero dell'intero sistema difensivo della città. All'origine dell'intervento bellucciano era il progetto dell'architetto Nanni Unghero che aveva previsto una struttura, a pianta quadrilatera con bastioni ai quattro angoli, priva di ogni decorazione e con un profondo fossato tutt'attorno. Successivamente Bernardo Buontalenti inglobò questo nucleo in un nuovo baluardo collegato alle mura urbane conferendo in tal modo alla fortezza quell'imponente aspetto che tutt'oggi conserva. In tutta la sua storia la fortezza ha subito un solo assedio alla metà del XVII secolo, quando le truppe pontificie attaccarono Pistoia ma furono respinte dai suoi potenti bastioni.

Alla fine del Settecento il Granduca Pietro Leopoldo nell'ambito della sua vasta opera riformatrice decise il disarmo della fortezza. Perduto in quell'occasione il suo ruolo di baluardo posto a difesa della città, il fortilizio ha comunque mantenuto una funzione militare, prima come caserma, poi come carcere e distretto. Importanti lavori di restauro cercano oggi di porre fine al lungo abbandono del significativo monumento cittadino.