Nonostante la storiografia locale abbia dato credito alla leggendaria presenza dei due frati domenicani Sisto e Ristoro, gli architetti della chiesa fiorentina di San Maria Novella, sono ben poche le notizie concernenti la fondazione del complesso di Pistoia. Allo stesso modo sembra priva di fondamento l'indicazione vasariana di un intervento di Giovanni Pisano, al quale gli storici pistoiesi hanno attribuito il portale e il coro della chiesa.
È certo invece che i padri domenicani, dopo aver officiato nel piccolo Oratorio del Crocifisso, tuttora custode di un importante affresco degli ultimi anni del Duecento, fondarono la nuova chiesa e l'annesso convento poco oltre la metà del XIII secolo.
La chiesa di San Domenico, ultimata soltanto nel corso del Trecento, con la sua unica ed ampia navata, il transetto e le cappelle presbiteriali, apparve subito come uno dei maggiori e più prestigiosi edifici religiosi della città.I migliori artisti attivi a Pistoia tra il XIV e il XV secolo vi lasciarono testimonianza del loro lavoro. Tra questi emergono i nomi di Giovanni Cristiani e Antonio Vite per gli affreschi, e di Bernardo e Antonio Rossellino per la scultura.
A questi è assegnato il monumento funebre al giurista Filippo Lazzari, al primo altare di destra, e il sepolcro del Beato Lorenzo da Ripafratta, quest'ultima scultura è ancora oggetto di studi. Vi è anche la tomba del vescovo domenicano Andrea Franchi colui che guidò la Processione dei Bianchi in occasione della peste del 1399. Nel convento durante l'anno 1497 morì il celebre pittore fiorentino Benozzo Gozzoli. La chiesa vide all'opera Fra' Paolino, anch'egli padre domenicano seguace del Savonarola come l'intero convento pistoiese, che vi dipinse la tavola con l'Adorazione dei Magi e una Sacra Conversazione, quest'ultima oggi presente nella chiesa di San Paolo.
Nei secoli successivi la chiesa di San Domenico divenne oggetto delle trasformazioni ispirate al mutare del gusto. Le nobili famiglie pistoiesi la elessero quale luogo di loro sepoltura come si vede nelle numerose iscrizioni sepolcrali. I Panciatichi, i Cancellieri, i Cellesi, i Baldinotti, i Gatteschi ed altri furono i casati che vollero a loro gloria gli altari lungo le pareti della navata maggiore.
Risalgono alla fine del XVI secolo gli affreschi con storie della vita di San Domenico dipinti da Sebastiano Vini nel chiostro grande mentre è del XVII secolo la massiccia ristrutturazione che portò al sacrificio delle vetrate che chiudevano l'esafora del coro e le monofore, sostituite dai finestroni barocchi. Nello stesso secolo vennero affrescate le lunette del chiostro piccolo, ridotto oggi ad un solo lato a seguito dei danni bellici,con storie della vita della Maddalena dai pittori Ulisse Ciocchi, Michelangelo Cinganelli e Giovanni Martinelli, tutti allievi del maestro fiorentino Bernardino Poccetti Gravemente bombardati la notte del 24 ottobre 1943 la chiesa e il convento di San Domenico sono stati restaurati e molte delle opere d'arte sono tornate al loro antico splendore.
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