Sulla consuetudine dell'affidare le elemosine a un tronco cavo è sorta la tradizione pistoiese del sogno dei due pii coniugi, Antimo e Bendinella, ai quali sullo scorcio del Duecento apparve la Vergine Maria che ordinò loro di fondare un ospedale là dove avessero trovato un ceppo fiorito in pieno inverno. Da qui il nome e l'insegna dell'istituzione assistenziale pistoiese i cui compiti contemplavano il sostegno dei poveri e la cura degli infermi. Per il ruolo sociale rivestito, il Ceppo, come analoghe istituzioni, esercitò una funzione determinante nella città soprattutto durante le frequenti calamità che affliggevano la società medioevale.

L'ospedale si inserì nell'articolato sistema previdenziale cittadino per divenire, grazie ai lasciti e alle donazioni, soprattutto a partire dall'anno della terribile peste narrata dal Boccaccio, il più potente ente assistenziale di Pistoia.

A conferma del prestigio raggiunto, l'istituzione divenne, sullo scorcio del Quattrocento, oggetto dell'aspra lotta che oppose le fazioni capeggiate dalle nobili famiglie pistoiesi dei Panciatichi e dei Cancellieri i quali, con ferocia, se ne contesero l'amministrazione. A seguito dell'inevitabile intervento riconciliatore fiorentino l'ente fu assoggettato all'Ospedale di Santa Maria Nuova di Firenze.

Nel frattempo i modesti locali medievali si erano ampliati e con il loggiato prospiciente la piazza assunsero i caratteri architettonici dello stile brunelleschiano il cui prototipo è l'Ospedale degli Innocenti di Firenze.Il fregio policromo che caratterizza il loggiato fu commissionato dallo Spedalingo Leonardo Buonafede allo scopo di promuovere le finalità benefiche dell'ente e di propagandare la nuova gestione fiorentina.Il Ceppo divenne, presumibilmente nel Cinquecento, sede di una Scuola Medica che nei secoli formò medici di valore, tra cui l'anatomista-patologo Filippo Pacini al quale è dedicata la vicina strada. Della scuola rimane oggi testimonianza nella raccolta degli antichi ferri chirurgici ordinati nel Museo dell'Accademia Medica del Ceppo.

Amministrato dagli Spedalinghi di Santa Maria Nuova crebbe fino ad assorbire altre e simili istituzioni; alla fine del Settecento divenne l'ente ospedaliero cittadino, ruolo che tutt'oggi mantiene.