Il progetto porta la firma di Leon Battista Alberti. La chiesa, morto l'Alberti nel 1472, venne costruita da Luca Fancelli, architetto principe del '400 mantovano, rispettosissimo della grande idea albertiana, che la completò nel 1494.
La cupola (1733-1765), alta 80 metri, è di Filippo Juvarra.
Nel ricchissimo arredo pittorico, le firme di Andrea Mantegna, del suo allievo Antonio Allegri detto il Correggio, di Giulio Romano e dei suoi allievi, di Domenico Fetti, Francesco Borgani, Giorgio Anselmi, Rinaldo Mantovano, Felice Campi e Andreasino.
Nella cripta, disegnata alla fine del '500 da Anton Maria Viani, un'arca contenente la preziose ampolle, i Sacri Vasi, contenenti il Sangue di Cristo, raccolto con la terra del Golgota dal legionario Longino.
Ogni anno in occasione del Venerdi Santo, le ampolle vengono esposte e portate in processione per le vie del centro storico.
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