La chiesa ha origini medievali: venne fondata nell'874 dalla regina Angilberga, moglie dell' imperatore Lodovico il Pio, che vi affiancò un monastero di benedettine, di cui divenne badessa nell’882. Al monastero vennero attribuiti diritti e privilegi su intere zone dell’Italia settentrionale. Nel corso dei secoli diversi ordini di monaci e monache si avvicendarono alla guida del monastero fino al 1425 quando questo fu assegnato all’ordine dei “Cassinesi”. 
Sull’originario complesso medievale fu edificata l’attuale chiesa che risale al primo decennio del secolo XVI. Si ritiene che Alessio Tramello abbia partecipato alla definizione di alcuni particolari, quali la volta, il coro, le cupole e i tempietti. Superato il portale principale si accede ad un ampio chiostro triportico con ventuno arcate a pieno centro sostenute da colonne in granito; sopra le arcate del chiostro sono ancora visibili antichi medaglioni affrescati : diciotto immagini di imperatori o abati. 
Oltre a questo cortile ce ne sono altri due: quello dell’abate, ora usato dalla Parrocchia e quello interno appartenente al caserma del genio Pontieri e non più visitabile. 

La facciata è a tre ordini sul ricco portale principale è collocata la statua di San Sisto. All’interno la chiesa si presenta a tre navate a croce latina al cui centro sorge una cupola mascherata all’esterno dal tiburio. La cupola al centro del transetto d’ingresso fu affrescata da Bernardino Zacchetti. 

Le due absidi al termine del transetto principale ospitano il monumento funebre a Margherita d’Austria e la cappella monumentale di Santa Barbara. Il transetto principale è affrescato con un motivo a finti cassettoni. 

Per questa chiesa Raffaello dipinse la "Madonna Sistina", che i benedettini vendettero nel 1754 ad Augusto III re di Polonia ed è ora esposta alla Gemaldegalerie di  Dresda; l’originale è sostituito da una copia ad opera del pittore piacentino P.A. Avanzini (1656-1733). Degni di nota i chiostri e il coro ligneo,  prezioso esempio di intaglio e intarsio cinquecentesco.