Aperto nel 1854 ed arricchito fino al 1926 per opera soprattutto dei direttori anatomici Paolo Gaddi e Giuseppe Sperino, il museo conta circa millecento pezzi esposti secondo il criterio dell'Anatomia descrittiva, ossia con finalità documentative dei diversi apparati umani. 

Tra i preparati naturali, singolari sono la raccolta di scheletri fetali in posizione eretta fissati in vari atteggiamenti (49 esemplari dal secondo all'ottavo mese di crescita) e tre mummie femminili realizzate nell'Ottocento. 

Notevoli appaiono anche due collezioni di crani: la raccolta etnografica-antropologica del Gaddi e l'interessante nucleo di crani classificati secondo la teoria del Lombroso, il fondatore dell'antropologia criminale. 

Degni di particolare attenzione sono poi le cere anatomiche eseguite nella seconda metà del XIX secolo dal ceroplasta Remigio Lei, in forza all'Università di Modena come modellatore dell'Istituto di Anatomia, e le settecentesche terrecotte dipinte, quasi tutte a grandezza naturale, che raffigurano le diverse fasi della gravidanza e del parto, opera del bolognese Giovan Battista Manfredini sotto la guida dell'anatomico Francesco Febbrari.

Il museo trae origine da un nucleo iniziale, sorto sotto il regno di Francesco III d'Este e corrispondente all'attuale piano terra, con inclusione del loggiato, del Teatro anatomico e di alcuni locali contigui. 

L'inaugurazione del Teatro si ebbe nel 1775 per impegno del celebre anatomista Antonio Scarpa, docente di Anatomia nell'Ateneo modenese. Il progetto del Teatro fu steso dallo stesso Scarpa, che trasse ispirazione dal Teatro anatomico dell'Ateneo patavino, il più antico d'Italia. 

In questa prima fase non era ancora compreso il museo, tuttavia alcuni pezzi ivi conservati risalgono a quel periodo; si sa ad esempio che lo stesso Scarpa aveva invitato a Modena il ceroplasta Giovan Battista Manfredini, che precedentemente aveva eseguito una cinquantina di modelli di soggetto ostetrico in terracotta, per realizzare diversi preparati, oggi irreperibili. 

Dal momento della sua inaugurazione la fisionomia del museo, con le quattro sale intercomunicanti, le bacheche e le vetrine del tipico allestimento ottocentesco è rimasta invariata: a ciò si deve l'esposizione nelle bacheche della terza sala anche di preparati relativi ad animali, dovuta al fatto che per lungo tempo l'anatomia comparata è stata parte integrante della ricerca anatomica in genere.