Il nome della chiesa, Santa Maria della Pomposa, deriva dall'abbazia di Pomposa nel delta del Po, dalla quale dipendeva in origine questa piccola cappella parrocchiale sorta a ridosso delle mura medievali di Modena. 

È una delle chiese più antiche della città, le prime notizie risalgono al 1153. Nella facciata si notano ancora le tracce della medievale porta arcuata. 

È nel 1716, quando il duca Rinaldo I affida l'edificio al suo bibliotecario Ludovico Antonio Muratori (1762 - 1750), storico ed erudito noto in tutta Europa, che la chiesa compie un salto di qualità artistico e religioso. 

A partire dal 1717, la chiesa fu ricostruita e dotata di nuovi arredi. Sconsacrata nel 1774, la chiesa insieme alla Aedes Muratoriana fu poi concessa dal duca Ercole III alla Venerabile confraternita di San Sebastiano, che si occupò del ripristino e della riconsacrazione nel 1814. 

Nel 1922 vi furono traslate le spoglie del Muratori e nel 1931 fu eretto il monumento funebre, opera dello scultore milanese Ludovico Pogliaghi. 

Tra le opere d'arte al suo interno si ricordano l'Ostensorio cesellato dell'orafo modenese Tommaso Rinaldi, i quadri della vita di San Sebastiano di Bernardino Cervi e la Vergine in trono con i santi Sebastiano, Rocco e Geminano di Giovanni Boulanger, copia di un dipinto del Correggio ora a Dresda. 

Il complesso muratoriano della Pomposa ospita anche il Museo dedicato all'opera di Ludovico Antonio Muratori e la Deputazione di Storia Patria delle Antiche Province Modenesi.