Tradizionale oggetto di culto religioso legato alla devozione dell'immagine della Beata Vergine di San Luca nonchè confortante approdo visivo per i bolognesi che rientrano in città, il santuario posto sul Colle della Guardia rappresenta uno dei simboli di Bologna. Le oltre 600 arcate del portico, unico al mondo per la sua lunghezza di quasi quattro chilometri (3. 796 m), collegano il santuario alla città e agevolano la processione che ogni anno dal 1433 conduce la bizantina Madonna con Bambino alla cattedrale durante la settimana dell'Ascensione. La sua realizzazione si avvia nel 1674 con la costruzione a Porta Saragozza dell'arco Bonaccorsi di G. G. Monti. Allo stesso architetto si attribuisce il progetto definitivo del tratto in pianura del portico ritmato da un modulo compositivo di estrema sobrietà e semplicità, ripreso dal suo successore C. F. Dotti a partire dal secondo decennio del '700. La parte terminale del percorso collinare, progettata da quest'ultimo, si caratterizza invece per la dinamica variazione di visuali e di punti di fuga fino alla visione finale del santuario. L'avvio del percorso in salita è enfatizzato lungo via Saragozza dall'Arco del Meloncello, progettato dal Dotti con probabile intervento dello scenografo Francesco Bibiena. Questa edicola dalla planimetria curvilinea che ricorre all'uso della colonna libera rappresenta, insieme allo spazio antistante alla basilica, l'unico spazio barocco esterno presente in città. La chiesa attuale viene realizzata dal Dotti tra 1723 e 1757 in sostituzione di una precedente chiesa quattrocentesca mentre le due tribune esterne sono concluse dal figlio Giovanni Giacomo nel 1774. In sintonia con la tradizione bolognese il volume esterno si presenta privo di decorazioni enfatiche e solenni e si caratterizza per la semplicità del profilo curvilineo su cui è impostata la cupola. Entro una planimetria ellittica gli spazi interni si dilatano a croce greca culminando nell'altare principale che precede la cappella della Vergine. Le decorazioni sono affidate a V. Bigari per gli affreschi, ad A. Borelli e G. Calegari per gli stucchi e ad A. Piò per le statue. Tra gli artisti che adornano la chiesa si segnalano inoltre Guido Reni (terzo altare a destra), Donato Creti (seconda cappella a destra), Giuseppe Mazza (cappella di Sant'Antonio da Padova), Guercino (sagrestia maggiore).
Nel 1930 Ferruccio Gasparri realizza una funivia che con un solo pilone supera il dislivello di 220 metri tra via Saragozza e il santuario. Le polemiche che accompagnano il conseguente annullamento del percorso devozionale si concludono però con la sua definitiva sospensione.