La chiesa, primo esempio in Italia di stile gotico di derivazione francese, venne innalzata fra il 1236 e il 1254 per iniziativa della comunità Francescana insediatasi in città fin dal 1218 con Bernardo di Quintavalle, uno dei primi discepoli di San Francesco, anch'egli presente a Bologna qualche anno più tardi.

La chiesa che oggi è possibile ammirare è un pastiche di stili differenti che vanno dal romanico al tardo gotico e al primo rinascimento.

Notevoli l'alta facciata di forme romano-gotiche e la parte absidale col superbo slancio dei due campanili (il maggiore di ariosa architettura gotica del primo '400 e l'altro del 1260) e degli archi rampanti delle cappelle radiali ai cui piedi si ergono i mausolei duecenteschi dei celebri glossatori Accursio, Odofredo e Rolandino de' Romanzi.

All'interno, di orchestrazione austera e grandiosa, spicca la magnifica pala marmorea dell'altare maggiore scolpita tra il 1388 e il 1393 dai veneziani Jacobello e Pier Paolo dalle Masegne. Degni di nota vari monumenti sepolcrali lungo le pareti, tra cui la tomba di Papa Alessandro V, opera dello Sperandio (1482), la romanica cappella Muzzarelli e gli ariosi chiostri (secoli XIV e XV) dell'attiguo convento.