Les empereurs de la famille Flavia ont construit ce grand amphithéâtre pour les spectacles de gladiateurs et la chasse aux animaux sauvages, qui sont devenus au cours des siècles le symbole de la Ville éternelle. Le bâtiment, appelé Colisée à partir du Moyen Âge, peut-être en raison de la proximité d'une énorme statue de Néron (Colosse), s'est élevé sur la zone couverte par le lac artificiel de la Domus Aurea.

Les travaux commencèrent sous Vespasien et se terminèrent en l'an 80 A. D. de Titus qui promouvait une magnifique inauguration avec des jeux qui duraient apparemment cent jours, au cours desquels cinq mille bêtes étaient tuées. La construction a été achevée sous Domitien (81-96). Le bâtiment a un plan elliptique et consiste extérieurement en une série triple de quatre-vingts arcs en travertin bordés de points-virgules toscans au premier ordre, ioniques au second et corinthiens au troisième.

On peut encore voir en haut les étagères et les trous pour les poteaux qui soutenaient le grand rideau qui protégeait les spectateurs du soleil et de la pluie. Au cours du Moyen Âge, de nombreux trous visibles sur toute la surface extérieure ont été réalisés dans le but de récupérer les plaques de métal qui maintenaient les blocs de pierre ensemble. Les arches du rez-de-chaussée donnaient accès aux marches et représentaient le public.

Au-dessus des arches, les chiffres romains indiquant les différents secteurs de la cavea sont encore visibles. Seules les entrées principales, situées dans la correspondance des axes principaux, n'étaient pas numérotées, car réservées à des catégories privilégiées: magistrats, vestales, collèges religieux, etc.

L'entrée nord mène à la tribune réservée à l'empereur. Les sous-sols souterrains servaient à conserver les machines et les cages des animaux, ou à servir de locaux d’entreposage et de service. Ils sont encore visibles aujourd'hui au centre de l'amphithéâtre, mais ils étaient à l'origine recouverts de planches de bois formant la surface de l'arène. Quatre couloirs situés sous les entrées principales reliaient les sous-sols à l'extérieur: l'un conduisait au Ludus Magnus, la principale caserne des gladiateurs.

Les spectacles étaient gratuits et les sièges attribués en fonction de la classe d'appartenance: certains stands réservés aux sénateurs dans le secteur inférieur portent des inscriptions portant le nom de 195 personnalités appartenant à l'ordre sénatorial appartenant à la période de Odoacer (476-483).

Les jeux de gladiateurs sont définitivement interdits par Valentinian III à partir de 438, tandis que les spectacles de chasse aux bêtes sauvages se poursuivent jusqu'en 523. Au Moyen Âge, le Colisée se transforme en une forteresse appartenant en premier lieu aux Frangipane et ensuite à la famille Annibaldi.

Après être devenue une carrière de matériau de construction et avoir été détruite sans cesse pendant des siècles, elle fut consacrée en 1749 par Benoît XIV à la Passion de Jésus et "réutilisée" comme une Via Crucis monumentale. Au début du XIXe siècle, les premières interventions visant à renforcer la structure de manière statique ont été effectuées et les grands murs de briques qui conservent ce qui reste du périmètre extérieur ont été construits.