En quête de la consolidation du pouvoir dans toute la Toscane, le duc Cosimo Ier des Médicis poursuivit tout au long de sa longue domination une politique de promotion composée de grands travaux publics, parmi lesquels la construction militaire avait évidemment une priorité absolue. A cette époque, nombre des nombreuses forteresses qui gardent encore les territoires de l'ancien Grand-Duché de Toscane ont été construites ou renforcées.
Les protagonistes de ces grandes entreprises étaient, entre autres, Giuliano et Antonio da Sangallo, Giovanbattista Bellucci et Bernardo Buontalenti. Ces deux derniers faisaient partie des architectes les plus qualifiés du secteur et, à des époques et avec des solutions différentes, des architectes de l’intervention de la Renaissance sur l’ancienne forteresse de Pistoia.
Une tradition populaire, admise par l'historiographie locale, veut qu'au Moyen Âge, la forteresse, construite par les Florentins dans la première moitié du XIVe siècle, alors que la ville reconstruisait ses murs, portait le nom de S. Barnaba près d'une chapelle dédiée à ce saint. Il a été nommé d'après Santa Barbara plus tard.
Pendant la Renaissance, la forteresse subit un premier agrandissement dont le travail fut confié à Bellucci, alors engagé dans la récupération de tout le système défensif de la ville. L’intervention avait pour origine le projet de l’architecte Nanni Unghero qui avait planifié une structure à plan quadrilatère avec des bastions aux quatre angles, dépourvue de tout décor et avec un profond fossé tout autour. Par la suite, Bernardo Buontalenti a incorporé ce noyau dans un nouveau bastion relié aux murs de la ville, donnant ainsi à la forteresse cet aspect imposant qu'elle conserve encore. Dans toute son histoire, la forteresse n'a subi qu'un siège au milieu du dix-septième siècle, lorsque les troupes pontificales ont attaqué Pistoia, mais ont été repoussées par ses puissants bastions.
À la fin du XVIIIe siècle, le Grand-Duc Pietro Leopoldo, dans le cadre de son vaste travail de réforme, décide de désarmer la forteresse. Perdu à cette occasion son rôle de rempart de défense de la ville, le fort conserve toujours une fonction militaire, d'abord en tant que caserne, puis en tant que prison et district. D’importants travaux de restauration visent aujourd’hui à mettre fin à la longue négligence du monument important de la ville.
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