Cette villa-palais était la résidence privée d’Andrea Doria, amiral de l’empereur Charles V de Habsbourg et «figure paternelle» de Gênes au milieu du XVIe siècle.
Principe, en italien, signifie «prince». Ce palais doit son nom au titre de prince de Melfi, détenu par Andrea Doria, qui a effectivement gouverné la ville sans avoir jamais occupé de fonction officielle au sein du gouvernement.
Le palais a été construit dans des jardins dont la portée et la magnificence sont difficiles à imaginer de nos jours. Qu'il suffise de dire que le manoir avait même des installations privées de débarquement en mer.
Rois et diplomates de tous les pays ont été reçus ici, y compris l'empereur lui-même. Cependant, comme le palais était officiellement situé hors des murs de la ville, il n’a jamais été répertorié dans le Rolli, les rouleaux de parchemin portant le nom de toutes les demeures seigneuriales pouvant accueillir des invités de marque de la République.
De là, Andrea Doria contrôlait la ville sans jamais s'approcher du Palazzo Ducale, où l'oligarchie aristocratique gouvernait officiellement la République.
Outre les peintures de divers artistes, parmi lesquels Piola et Titian, le palais abrite un cycle complet et bien préservé de fresques et de stucs sur des sujets mythologiques du peintre Perin del Vaga, qui a travaillé avec Raphaël.
Le jardin faisant face à la mer comprend la Fontana dei Delfini (fontaine des dauphins) de Perin del Vaga, un groupe représentant un triton ou satyre chevauchant un dauphin et la fontaine de Neptune de Taddeo Carlone (1585).
Le jardin à flanc de colline a progressivement disparu sous l'urbanisation croissante des XIXe et XXe siècles. Cette partie de l'enceinte était celle du géant, une statue de huit mètres de haut dédiée à Jupiter et représentant l'empereur Charles Quint. Le seul élément qui subsiste de ces jardins est la grotte, qui fait désormais partie d'un logement moderne. Bloc construit au XVIe siècle par Galeazzo Alezzi et entièrement décoré de mosaïques marines.