La puerta se encuentra en lo que una vez fue el límite sur de la "Ciudad Leonina", es decir, el área rodeada por los muros construidos por el Papa León IV como una defensa contra los sarracenos que saquearon Roma en el 845 dC.

Los muros tienen una circunferencia de unos 3 kilómetros. La puerta del Santo Spirito fue construida por Antonio Sangallo el Joven en 1543 y luego enmarcada por murallas en 1564 por orden del Papa Pío IV Medici.

Las columnas terminan bruscamente en una moderna estructura de hormigón. El plan de Sangallo para crear una entrada monumental al Vaticano nunca se completó.