La primera mención de una iglesia dedicada a San Francisco se encuentra en 1233. La comunidad pisana de hermanos menores se expandió rápidamente, con el apoyo de la ciudad y donaciones privadas. La Iglesia se convirtió en un importante lugar de reunión para el público, la sede de un estudio, con una biblioteca y un scriptorium.

En 1261, en reconocimiento al importante papel de los frailes predicadores, el Arzobispo Visconti inauguró la extensión de la Iglesia bajo la dirección de Giovanni di Simone. El campanario, atrevidamente apoyado por un arco volador, es particularmente interesante. Los problemas financieros, relacionados con las guerras a fines del siglo XIII, frenaron la construcción. El hecho de que la Iglesia todavía estaba incompleta a principios de los años 1300 es claramente evidente desde el frente, iniciado en mármol donado por la familia Gualandi, pero solo completado bajo los Medicis. En los siglos posteriores, la iglesia y el monasterio fueron renovados varias veces: se agregaron dos nuevos claustros y la capilla de S. Bernardino en el siglo XV. Entre los siglos XVI y XVII, se erigieron los altares de la contrarreforma y se instalaron las ventanas de la nave, ambas operaciones dañaron los frescos del siglo XIV.

La mayoría de los muebles de la iglesia se dispersaron en la supresión de los monasterios bajo los gobernantes de Lorena y Napoleón. La pantalla del altar que representa Historias de la vida de San Francisco, atribuida a Giunta Pisano, se encuentra ahora en el Museo S. Matteo, mientras que el famoso Cristo en majestad de Cimabue y los estigmas de Giotto fueron al Louvre. En el altar hay un retablo de mármol tallado por Tommaso Pisano de La Virgen y el Niño con los Santos. Los restos de lo que antes eran grandes ciclos de frescos del siglo XIV sobreviven en la capilla principal y en las capillas del crucero. Al este de la sacristía se encuentra la capilla Sardi-Campiglia, decorada con frescos de Taddeo di Bartolo (1397) y un ciclo pintado por Niccolò di Pietro Gerini (1392) se puede admirar en la Casa Capitular.