La Catedral de Palermo es un complejo arquitectónico caracterizado por la presencia de diferentes estilos, debido a una larga historia de adiciones, modificaciones y restauraciones, la última de las cuales ocurrió en el siglo XVIII.

La iglesia fue erigida en 1185 por Walter Ophamil (o Walter of the Mill), el arzobispo anglo-normando de Palermo y el ministro del Rey Guillermo II, en el área de una basílica bizantina anterior. Según todos los informes, esta iglesia anterior fue fundada por San Gregorio y más tarde fue convertida en una mezquita por los sarracenos después de su conquista de la ciudad en el siglo noveno. Ophamil está enterrado en un sarcófago en la cripta de la iglesia. El edificio medieval tenía un plan de basílica con tres ábsides, de los cuales solo sobreviven algunos elementos arquitectónicos menores.
Las órdenes superiores de las torres de las esquinas se construyeron entre los siglos XIV y XV, mientras que a principios del Renacimiento se agregó el pórtico sur. El aspecto neoclásico actual data del trabajo realizado durante las dos décadas de 1781 a 1801, y supervisado por Ferdinando Fuga. Durante este período, el gran retablo de Gagini, decorado con estatuas, frisos y relieves, fue destruido y las esculturas se trasladaron a diferentes partes de la basílica. También de Fuga se encuentran la gran cúpula que emerge del cuerpo principal del edificio y las cúpulas más pequeñas que cubren los techos de los pasillos.
La fachada principal se encuentra en el lado occidental, en la actual Via Bonello, y tiene una apariencia ambientada en los siglos XIV y XV. Está flanqueada por dos torres y tiene un portal gótico rematado por un nicho con una preciosa Madonna del siglo XV. Dos arcadas ojivales adinteladas, que cruzan la calle, conectan la fachada con el campanario en el frente, anexado al Palacio de los Arzobispos. Esto tiene una apariencia cuadrada adornada en la parte superior por una fina corona de campanarios más pequeños y pequeñas arcadas.
El lado derecho tiene torres que se extienden y un amplio pórtico (la entrada actual) de estilo gótico-catalán, con tres arcadas, erigidas alrededor de 1465 y abiertas a la plaza. La primera columna de la izquierda pertenecía a la basílica original y la mezquita posterior, como lo atestigua el verso del Corán grabado en ella. El portal tallado de esta entrada fue ejecutado en el período de 1426 a 1430 por Antonio Gambara, mientras que las magníficas hojas de madera son de Francesco Miranda (1432). El mosaico que representa a la Virgen es del siglo XIII, mientras que los dos monumentos en las paredes, obras de principios del siglo XVIII, representan al rey Carlos III de Borbón y al vencedor Amadeo II de Cerdeña, este último fue coronado aquí con su esposa Ana. Marie d'Orléans en diciembre de 1713.
El área del ábside, rodeada por las torrecillas y decorada de forma grandiosa en las paredes externas, es parte del edificio original del siglo XII, mientras que la parte más moderna de la iglesia es la izquierda. lado, que tiene un portal de principios del siglo 16 por Antonello Gagini. La fachada sudoeste, que mira al palacio arzobispado, data de los siglos XIV al XV.
El interior tiene una planta de cruz latina, con una nave y dos pasillos divididos por pilastras. En las dos primeras capillas del pasillo derecho se encuentran la tumba de emperadores y figuras reales que se trasladaron aquí en el siglo XVIII desde sus sitios originales (en su mayoría desde la propia basílica). Aquí están los restos del emperador Enrique VI, su hijo Federico II, así como los de Pedro II de Sicilia. Un sarcófago romano es la tumba de Constanza de Aragón, la esposa de Federico. Bajo el mosaico, los baldachins son las tumbas de Roger II, el primer rey de Sicilia, y su hija Constance. Los dos últimos se ubicaron en el crucero de la catedral de Cefalú.
La capilla del sacramento, al final de los pasillos izquierdos, está decorada con piedras preciosas y lapislázuli. A la derecha, en el presbiterio, se encuentra la capilla de Santa Rosalía, patrona de Palermo, cerrada por una puerta de bronce ricamente ornamental, con reliquias y una urna de plata del siglo XVII que es objeto de una devoción particular.
El coro de madera de estilo gótico catalán de 1466 y los restos de mármol del retablo de Gagini (retirados durante las alteraciones del siglo XVIII) también son preciosos, así como una estatua de mármol de la Virgen con el Niño de Francesco Laurana y alumnos (1469 ), un crucifijo policromado del siglo 13 por Manfredi Chiaramonte, la pila de agua bendita en la cuarta pilastra (por Domenico Gagini) y la Madonna della Scala por Antonello Gagini, en el altar mayor de la nueva sacristía. La Capilla de las Reliquias contiene las reliquias de Santa Cristina, Santa Ninfa, Santa Cosma, Santa Ágata y Santa Mamilianus, la primera patrona de Palermo.