El arquitecto Giovanni Battista Bertani construyó la iglesia palatina en una pequeña plaza dentro del enorme palacio ducal, por orden del duque Guglielmo Gonzaga (1550-1587). El edificio comenzó en 1561 y terminó en 1572, mientras que el campanario se completó en 1565.
En el mismo año, el Papa Pío IV otorgó un colegio de canónigos y su propia liturgia a la basílica. Duke Guglielmo hizo preciosos relicarios (ahora en el Museo Diocesano) para preservar las reliquias de los santos que adquirió. En 1565 Graziadio Antegnati hizo el órgano, y el duque le dio a la basílica una prestigiosa capilla musical (De Wert, Palestrina, Gastoldi).
La fachada es manierista; El interior está impregnado de la luz que proviene de dos faroles en el techo de la nave. Una escalera de caracol lleva desde el presbiterio elevado hasta la cripta, que es una sala elíptica de tres naves. Puede apreciar el retablo de Domenico Brusasorci (1564) que representa el martirio de Santa Bárbara, los paneles de órganos de Fermo Ghisoni (1566) que representan la Anunciación, mientras que representan a Santa Bárbara y San Pedro cuando están cerrados, dos grandes lienzos por Lorenzo Costa el Joven que representa el bautismo de Constantino (1571) y el martirio de San Adrián (1570), ambos fueron dibujados por Bertani. Detrás del primer altar a la izquierda se puede admirar el Bautismo de Cristo de Teodoro Ghisi, y luego el Lavado de los Pies de Ippolito Andreasi. En el lado derecho, se puede ver la Entrega de las llaves y Santa Margarita de Antioquía por Giovanbattista Giacarelli (1572).
Finalmente, en la primera capilla del lado izquierdo, puedes ver un lienzo de Giuseppe Bazzani (mediados del siglo XVIII) que representa a la Virgen y el Niño con San Aloysius Gonzaga y Santa Margarita.
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