La iglesia se remonta a la Edad Media. Fue fundada en 874 por la reina Angilberga, esposa del emperador Lodovico il Pio, quien agregó un monasterio para monjas benedictinas, de las cuales fue abadesa en 882. El monasterio obtuvo derechos y privilegios en grandes áreas en el norte de Italia.

A través de los siglos, numerosas órdenes de monjes y monjas guiaron alternativamente el monasterio hasta 1425, cuando fue asignado a la orden de Cassinesi. En el complejo medieval original se construyó la iglesia que vemos hoy, que data del siglo XVI. Se cree comúnmente que Alessio Tramello participó en la definición de algunos detalles como la bóveda, el coro, las cúpulas y los templos.

Una vez más allá del portal principal hay un gran claustro con tres pórticos con 21 arcos llenos sostenidos por columnas de granito. Sobre los arcos del claustro todavía se pueden ver antiguos medallones con frescos que representan a emperadores o abades. Aparte de este patio, hay dos más: uno para el abad, ahora utilizado por la comunidad parroquial, y el otro en el interior que pertenece a Genio Pontieri y no se puede visitar.

La fachada está dividida en tres órdenes, en el rico portal principal se encuentra la estatua de San Sisto. En el interior, la iglesia tiene tres naves en un plano de cruz latina; en su centro hay una cúpula cubierta por una torre de linterna. La cúpula en el centro del crucero en la entrada fue pintada al fresco por Bernardino Zacchetti.

Los dos ábsides que cierran el crucero principal albergan el monumento de la iglesia a Margherita d’Austria y la capilla monumental de Santa Bárbara. El crucero principal está decorado con un trompe l’oeil de un techo artesonado.

Para esta iglesia, Rafael pintó la "Madonna Sistina" que los monjes benedictinos vendieron en 1754 al rey de Polonia Augusto III, y ahora se exhibe en la Gemaldegalerie de Dresde.
El original fue sustituido por una copia hecha por P. A. Avanzini de Piacenza (1656-1733). Merece la pena visitar los claustros y el coro de madera, un interesante ejemplo de la marquetería del siglo XVI.