Der Bau des Palastes wurde 1451 von Papst Paul II. Barbo begonnen, als er Kardinal der nahegelegenen Basilica di S. Marco war und 1464 fortgesetzt wurde, als er zum Papst gewählt wurde. Die Arbeit wurde später von seinem Neffen Marco Barbo durchgeführt.

Das Gebäude, typisch für Paläste römischer Adliger aus dem 15. Jahrhundert, offenbart den Einfluss der Toskana, vor allem in der "Loggia delle benedizioni" und in der unvollständigen Loggia mit Blick auf den Innenhof. Als es in den Besitz von Lorenzo Cibo, dem Neffen von Papst Innozenz VIII., Gelangte, wurde das Gebäude entlang der Via del Plebiscito vergrößert. Im 18. Jahrhundert hat Kardinal Querini den Weg über den Degli Astalli mit Blick auf die Sentry-Brücke, die den sogenannten „Korridor der Kardinäle“ bildet.

Im Jahr 1911, um Victor Emanuel II. auf der anderen Seite der Piazza Venezia Platz zu schaffen, wurde das gesamte „Gewächshaus“ von Paul II., das an der Hauptschanze ankam, verschoben und mit all seinen Elementen rekonstruiert Steine, Marmor und Kreuzgang auf der linken Seite des Gebäudes.

Der Palazzo Venezia wurde 1916 zum Sitz des Museums ernannt, als er in den Besitz des italienischen Staates ging, nachdem er als Botschaft der Republik Venedig und später der österreichischen Botschaft diente. Von 1929 bis 1943 wurde es von Mussolini als Residenz des Regierungschefs und des Großen Rates des Faschismus ausgewählt.

Heute beherbergt der Palast das gleichnamige Museum. Es ist erwähnenswert, dass das Gebäude die Basilica di S. Marco enthält. In der Ecke zwischen dem Palazzo und dem Palazzetto befindet sich eine der berühmtesten Statuen Roms, „Madama Lucrezia“.