Das Denkmal wurde von Kaiser Hadrian (117-138 n. Chr.) Zusammen mit der Aeliusbrücke davor errichtet, um für sich und seine Nachfolger ein Mausoleum zu werden. Es wurde von Antoninus Pious im Jahre 139 fertiggestellt. Im Jahr 271 wurde das Denkmal in die von Aurelian entworfenen Verteidigungsanlagen eingebaut, verlor seine Grabfunktion und übernahm die Funktion einer Festung.

Im Laufe der Jahrhunderte wurde es der Verteidigungswall der Vatikanstadt, der Standort einer Garnison, eines Gefängnisses, aber auch der Büros der Vatikanischen Schatzkammer und des Archivs. Im Jahr 1925 wurde das Nationalmuseum der Kaste Sant'Angelo gegründet, um den Ruhm der Armee zu feiern.

Heute kann das Innere des Schlosses mit seinen reichen Freskensälen aus dem 17. Jahrhundert besichtigt werden (Apollonsaal, Paolina-Saal, geschmückt mit den Geschichten von Alexander dem Großen, Perseus-Saal mit Episode des griechischen Mythos) Helden, Room of Amore und Psiche), die Gefängnisse, die Sammlung antiker Waffen, die Uniformen und die Überbleibsel der völkervereinigten Staaten, die Bildergalerie (mit Werken von Carlo Crivelli, Luca Signorelli und Dosso Dossi), die Sammlung von antiken Murmeln, Keramiken und Skulpturen.

Die Terrasse, berühmt geworden durch die Melodien von Puccinis Tosca (hier Cavaradossi verabschiedet sich sehnsüchtig), bietet einen der besten Panoramablicke auf das historische Zentrum.