Die berühmteste der antiken römischen Straßen, auch Regina Viarum genannt, wurde 312 v. Chr. Von der Zensur Appio Claudio Cieco errichtet, der auch der erste Aquädukt der Stadt bauen ließ. Zum ersten Mal erhält eine Straße den Namen von ihrem Erbauer und nicht von der Funktion (via Salaria, "via del sale") oder von der Baustelle (Via Praenestina, Via Tiburtina, Via Nomentana). Die Straße umfasste zunächst nur den Teil von Rom nach Capua, später wurde sie bis nach Benevento verlängert und dann vor 191 v. Chr. Bis nach Brindisi, wo zwei Säulen, von denen eine noch vorhanden ist, den Endpunkt der Straße anzeigen. Entlang der Straße bauten die Menschen bald monumentale Gräber, ab Ende des II. Jahrhunderts v. Chr. Vereinzelte Monumente, so dass sich die Straße als unterbrochene Reihe verschiedener Grabstätten darstellte. Eines der wichtigsten Grabdenkmäler ist das Mausoleum von Cecilia Metella, direkt hinter dem Zirkus von Massenzio und dem Mausoleum von Romolo. Sogar die Christen eröffneten entlang der Via Appia einige der wichtigsten Katakomben (Catacomb of Domitilla, S. Calisto, S. Sebastiano). Es gibt auch einige Villen, von denen eine vom Quintili ist. Der Beginn der Via Appia war in der Porta Capena, neben dem Circo Massimo, von hier aus begann die Zählung der Kilometer. Nach dem Bau der Murel Aureliane befand sich der Eingang zur Stadt in der Porta Appia, die heutige Porta S. Sebastiano.