Die erste Erwähnung einer Kirche, die dem hl. Franziskus geweiht ist, stammt aus dem Jahr 1233. Die pisanische Gemeinde der Kleinen Brüder wuchs rasch, unterstützt von der Stadt und privaten Spenden. Die Kirche wurde zu einem wichtigen Treffpunkt für die Öffentlichkeit, der Sitz eines Studiums mit Bibliothek und Skriptorium.

Im Jahr 1261 weihte Erzbischof Visconti in Anerkennung der wichtigen Rolle der Mönchsprediger die Erweiterung der Kirche unter der Leitung von Giovanni di Simone ein. Besonders interessant ist der Glockenturm, der gewagt von einem fliegenden Bogen unterstützt wird. Finanzielle Probleme, die mit Kriegen Ende des 13. Jahrhunderts verbunden waren, stoppten den Bau. Dass die Kirche zu Beginn des 13. Jahrhunderts noch unvollständig war, zeigt sich deutlich an der Front, die mit Marmor begonnen wurde, der von der Gualandi-Familie gestiftet wurde, aber nur unter den Medicis fertiggestellt wurde. In späteren Jahrhunderten wurden Kirche und Kloster mehrmals renoviert. Zwei neue Kreuzgänge und die S. Bernardino-Kapelle wurden im 15. Jahrhundert hinzugefügt. Zwischen dem 16. und 17. Jahrhundert wurden Gegenreformationsaltäre errichtet und Fenster im Kirchenschiff eingesetzt, die beide die Fresken aus dem 14. Jahrhundert beschädigten.

Bei der Unterdrückung von Klöstern unter den lothringischen Machthabern und unter Napoleon wurde der größte Teil der Kirchenmöbel zerstreut. Der Altarschirm mit Geschichten aus dem Leben des Hl. Franziskus, der Giunta Pisano zugeschrieben wird, befindet sich jetzt im S. Matteo Museum, während Cimabues berühmter Christus in der Majestät und die Stigmata von Giotto in den Louvre gingen. Auf dem Altar befindet sich ein geschnitzter Marmoraltar von Tommaso Pisano aus Madonna mit Kind und Heiligen. In der Hauptkapelle und in den Querschiffkapellen sind die Überreste der ehemaligen Freskenzyklen aus dem 14. Jahrhundert erhalten. Östlich der Sakristei befindet sich die Sardi-Campiglia-Kapelle, die mit Fresken von Taddeo di Bartolo (1397) verziert ist. Ein Zyklus von Niccolò di Pietro Gerini (1392) kann im Kapitelhaus bewundert werden.