Entlang der Via Ostiense wurden an der Stelle traditionell der Apostel der Völker begraben, die frühen Christen errichteten eine Grabkapelle (cella memoriae), die später von Konstantin in eine Basilika umgewandelt wurde. Traditionell wurde die Basilika 324 von Papst Sylvester dem Ersten geweiht.

Der Wiederaufbau zur Vergrößerung des Tempels wurde 385 begonnen und 395 zur Zeit von Kaiser Honorius abgeschlossen. Es wurde bald einer der wichtigsten Haltepunkte der Pilgerfahrten nach Rom.

Die große Basilika zeigt drei Schiffe mit antiken Säulen und zweiundvierzig Fenstern, die den Innenraum beleuchten. Durch die Überfälle der Sarazenen im neunten Jahrhundert entwickelte sich um die Basilika ein Stadtteil, der später von Papst Johannes dem Achte verstärkt wurde, nach dem er Giovannopoli hieß.

Im Laufe der Jahrhunderte wurde die Basilika mit herrlichen Kunstwerken angereichert. Die prächtigen Bronzetüren, die in Konstantinopel von erfahrenen byzantinischen Arbeitern gegossen wurden, wurden 1070 gestiftet. Sie befinden sich noch in situ, sind jedoch nach innen gedreht. Die Vassalletto, eine Familie von Marmorarbeitern, war im dreizehnten Jahrhundert in der Kirche tätig.

Ebenfalls aktiv waren Arnolfo di Cambio, Autor des Ziboriums, und Pietro Cavallini, dessen Fresken im Kirchenschiff und Mosaikdekorationen an der Fassade leider völlig verloren gegangen sind.

Weitere Interventionen wurden im 15. Jahrhundert (von Benozzo Gozzoli und Antoniazzo Romano) und im 17. Jahrhundert (von Onorio Longhi und Carlo Maderno) durchgeführt. Zwischen dem 15. und 16. August 1823 wurde die Basilika durch ein Feuer, das nur das Querschiff und einen Teil der Fassade verschonte, fast zerstört.

Das von Papst Leo dem Zwölften eingesetzte Komitee beschloss, den Tempel nach der Prüfung verschiedener Lösungen komplett neu aufzubauen. Pasquale Belli wurde mit der Ausführung der Arbeiten beauftragt. In Zusammenarbeit mit anderen Architekten hat er die restlichen Teile abgerissen und die Kirche, wie sie heute (1825-1854) aussieht, nach den Größen und dem Plan der antiken Basilika umgebaut.

Die obere Ordnung der Fassade ist mit Mosaiken aus dem 19. Jahrhundert von Luigi Poletti verziert, der auch Autor des Glockenturms und der Pronaos auf der Nordseite ist. Der Pronaos wurde unter Verwendung von zwölf Säulen gebaut, die Teil des Langhauses der alten Kirche waren - und vor ihm liegt ein großer Quadriportico, der Ende des letzten Jahrhunderts von Virgilio Vespignani entworfen wurde.

In der Mitte des Quadriportico steht die Statue des Heiligen Paulus von Giuseppe Obici. Der Innenraum ist in fünf Schiffe durch achtzig monolithische Granitsäulen unterteilt (die sechs in der Eingangshalle, die der Vizekönig von Ägypten an Gregory the Sixteenth gestiftet hat, sind herausragend).

Das größere Mittelschiff präsentiert an den Wänden Mosaiken mit Päpstporträts, die sich auch in den Seitenschiffen fortsetzen, und Fresken aus der Geschichte des Pauluslebens. Der Triumphbogen, der mit Mosaiken aus dem fünften Jahrhundert geschmückt ist und leider aufwendig restauriert wurde, schließt das Mittelschiff.

Über dem Hochaltar steht das berühmte gotische Ciborium von Arnolfo di Cambio (1285), das aus vier roten Porphyrsäulen besteht, die das mit Statuen in den Ecken und farbigen Mosaiken verzierte Dach tragen. Ein riesiger Marmorkerzenständer für die Osterkerze, der von Nicola D'Angelo und Pietro Vassalletto aus dem Jahr 1170 hergestellt wurde, befindet sich rechts vom Altar.

Die Apsis wird dominiert von dem majestätischen Mosaik, das von Innozenz dem Dritten (1198-1216) in Auftrag gegeben wurde und unter Honorius dem Dritten endete (in Miniatur zu Füßen des heiligen Christus dargestellt und bei den Heiligen Petrus, Andreas, Paulus, und Lucas).

In der unteren Ebene finden wir Apostel, ein geschmücktes Kreuz und Instrumente der Passion. Außerhalb der Apsis befinden sich umfangreich restaurierte Fragmente der Mosaiken von Cavallini, die die antike Fassade schmückten. Das Grab von Pietro Cavallini und zwei wertvolle Werke, die das Feuer 1823 glücklicherweise überlebten (ein Kruzifix aus dem 14. Jahrhundert, das ebenfalls Cavallini zugeschrieben wird, und ein viel verehrtes Ende der Holzstatue aus dem 13. Jahrhundert) sind in der nahe gelegenen Kapelle untergebracht des Heiligen Sakraments, entworfen von Carlo Maderno, vielleicht mit einem Beitrag des jungen Borromini.

Das Querhaus bietet Zugang zu einem der schönsten Kreuzgänge Roms, das im 13. Jahrhundert von Vassalletto erbaut wurde, mit reichen und bunten Zwillingssäulen, die kleine Bögen tragen und ein mit polychromatischen Tarsien und Mosaiken verziertes Trabeation unterstützen.

Viele architektonische Fragmente, die aus der antiken Basilika stammen, und archäologische Funde aus der nahen Ostiense-Begräbnisstätte werden im Kreuzgang aufbewahrt. Von besonderem Interesse ist der Sarkophag von Pietro Leone (12. Jahrhundert), der mit Szenen der Herausforderung und Folter geschmückt ist von Marsia