Im späten Mittelalter gehörte das heutige Palazzo Blu zu einer der wichtigsten Familien in der Geschichte von Pisa, den Dell'Agnellos, die in zwei nebeneinander liegenden Turmhäusern wohnten. Im Jahr 1356 beschlossen sie, diese mit einem anderen ihrer Residenzen zu verbinden, indem sie eine Brücke über eine bereits bestehende Straße bauten. Dieses zweite Gebäude befindet sich auf der östlichen Seite des Palazzo, etwas weiter südlich. Das Ergebnis dieser Arbeit wurde von zeitgenössischen Quellen als sehr schönes Gebäude und Palzzo ("bellissimo edificio e palazzo") bezeichnet, das ideal für den politischen Status dieser Familie war, die 1364 zu Dogen der Stadt wurde. Trotz seiner Verbannung im Jahre 1368 konnte der Dell'Agnello das Gebäude behalten: Als der französische König Karl VIII. 1494 nach Pisa kam, blieb er im Haus von Messer Giambernardino Dell'Agnello, Lungarno Santa Cristina.

In den 1500er Jahren ging der Palast an die Sancasciani und dann an die Del Testa-Familien über. Irgendwann zwischen 1577 und dem Verkauf 1789 an die Bracci Cambinis wurde die Fassade mit rechteckigen Fenstern aus Sandstein und einer zentralen Tür, die von einem knienden Fenster mit einem Balkon überragt wird, umgestaltet. Im Jahr 1807 befand sich das Gebäude im Besitz der Familie Graf Archinto, die auch einen Teil der öffentlichen Halle kaufte, um die Fassade nach Westen zu vergrößern. Sie bedeckten die alte Brücke und verengten die Straße neben der Kirche von S. Cristina.

Die Farbe der Fassade stammt aus dieser Zeit, vielleicht um die dort lebenden Gäste aus St. Petersburg zu erfreuen. Im Jahr 1864 wurde es vom pisanischen Adeligen Domenico Giuli gekauft, der einen neuen Flügel baute, um die Fassade symmetrisch zu machen, und er mit dem Palazzo Casarosa, seinem Besitz, verbunden. In späteren Jahren wurde der Palazzo so wie heute.

Die Fondazione Pisa kaufte den Palazzo zu Beginn des 21. Jahrhunderts, wo er seinen Hauptsitz verlegte und ein Zentrum für kulturelle Aktivitäten und Ausstellungen schuf.