Die Kirche stammt aus dem Mittelalter. Es wurde 874 von der Königin Angilberga, Ehefrau des Kaisers Lodovico il Pio, gegründet, der ein Kloster für Benediktinerinnen hinzugefügt wurde, von denen sie 882 Äbtissin wurde. Das Kloster sicherte sich große Gebiete in Norditalien.

Im Laufe der Jahrhunderte führten zahlreiche Orden von Mönchen und Nonnen das Kloster abwechselnd bis 1425, als es dem Cassinesi-Orden zugeordnet wurde. Auf dem ursprünglichen mittelalterlichen Komplex wurde die heutige Kirche aus dem 16. Jahrhundert errichtet. Es ist allgemein bekannt, dass Alessio Tramello an der Definition einiger Details wie dem Gewölbe, dem Chor, den Kuppeln und den Tempeln mitgewirkt hat.

Hinter dem Hauptportal befindet sich ein großer Kreuzgang mit drei Portiken mit 21 vollen Bögen, die von Granitsäulen gestützt werden. Über den Bögen des Klosters sind noch immer alte Medaillons mit Fresken zu sehen, die Kaiser oder Äbte darstellen. Abgesehen von diesem Hof ​​gibt es zwei weitere: einen für den Abt, der jetzt von der Pfarrgemeinschaft genutzt wird, und der andere im Inneren, der zu Genio Pontieri gehört und nicht besichtigt werden kann.

Die Fassade ist in drei Ordnungen unterteilt, auf dem reichen Hauptportal befindet sich die Statue von San Sisto. Im Inneren der Kirche befinden sich drei Schiffe auf einem Grundriss eines lateinischen Kreuzes. In der Mitte befindet sich eine Kuppel, die außen von einem Laternenturm bedeckt ist. Die Kuppel in der Mitte des Querschiffs am Eingang wurde von Bernardino Zacchetti mit Fresken versehen.

Die beiden Apsiden, die das Hauptschiff schließen, beherbergen das Denkmal der Kirche für Margherita d'Austria und die monumentale Kapelle Santa Barbara. Das Hauptschiff ist mit einem Trompe l'oeil einer Kassettendecke verziert.

Für diese Kirche malte Raffael die "Madonna Sistina", die die Benediktinermönche 1754 an den polnischen König Augusto III verkauften, und ist jetzt in der Gemaldegalerie in Dresden ausgestellt.
Das Original wurde durch ein von P. A. Avanzini aus Piacenza (1656-1733) erstelltes Exemplar ersetzt. Der Kreuzgang und der Holzchor, ein interessantes Beispiel für die Intarsien des 16. Jahrhunderts, sind einen Besuch wert.