Stavba paláce byla zahájena v roce 1451 papeže Pavla II. Barbo, když byl titulárním kardinálem nedaleké baziliky di S. Marco a pokračoval v roce 1464, kde byl zvolen papežem.Práce později provedl jeho synovec Marco Barbo.

Návrh budovy, typický pro paláce římských šlechticů z 15. století, odhaluje toskánský vliv, zejména v „Loggia delle Benedizioni“ a v neúplné lodžii s výhledem na nádvoří.Když se to stalo majetkem Lorenza Cibo, synovce papeže Innocent VIII, budova byla zvětšena přes Del Plebiscito.V 18. století má kardinál Querini strážný s výhledem na Degli Astalli zakrytý a vytváří takzvanou „chodbu kardinálů“.

V roce 1911 byl poskytnut prostor pro pomník Victorovi Emanuelovi II na druhé straně Piazza Venezia, celý „skleník“ Pavla II, který zatáhl na hlavní vyhlídku, byl přemístěn a rekonstruován se všemi jeho jehokameny, mramor a kláštery na levé straně budovy.

Palazzo Venezia byla jmenována jako sídlo muzea v roce 1916, když přešla do vlastnictví italského státu poté, co sloužila jako velvyslanectví Benátské republiky a pozdní rasské velvyslanectví.Od roku 1929 do roku 1943 byl Mussolini vybrán jako bydliště hlavy vlády a Velké rady fašismu.

Dnes v paláci sídlí muzeum se stejným názvem.Stojí za zmínku, že budova zahrnuje baziliku di S. Marco a do rohu mezi Palazzo a Palazsetto je jednou ze slavných mluvících soch Říma „Madama Lucrezia“.