Budova na Lungarno Mediceo začala v 11. století jako casa torre patřící k šlechtinskému albizonu (o albitone).Po staletí měl několik majitelů: Casapieri, mocná rodina Appiano a po roce 1441 Medici.V roce 1539 Cosimo I de 'Medici zrekonstruoval pokoje, aniž by změnil exteriér.První plán na změnu fasád byl v roce 1545, ale modernizace začala pouze v roce 1550 s tím, co je pravděpodobně nejdříve příkladem v Pise „Klečících“ oken.Namísto běžnějšího šedého pískovce (Florentine Pietra Forte) byl použit nákladný mramor Carrara.V roce 1551, po dokončení práce, byla pro Eleonora da Toledo rozložena nová zahrada a v červnu 1558 obvinila Baccio Bandinelliho z navrhování prodloužení budovy.Nicméně, kvůli smrti tohoto architekta, práce nebyla nikdy zahájena.

V roce 1574 Francis jsem navrhl novou rezidenci Pisan pro Medicis mezi Lungarnem a přes S. Maria (Palazzo Reale) a v roce 1784 prošli „Palazzo Vecchio“ Jacopo Finocchietti.Protože se jedná o první známý domov Medici v Pise, je to pravděpodobně předchůdce dalších budov 16. století ve Florentinském stylu v tomto městě.

Renaissance Design of the Palazzo byl zničen restrukturalizací Raieri Simonelliho v neogotickém stylu pro Marchesa Vittoria Spinola (Morganic dcera Vittorio Emanuele II), která nahradila první a druhé patro okny s dvojitým a trojnásobným oknem Windowsa mramorové sloupy a přidaly z cihel věže s cimbuří v roce 1879. Palazzo je ústředí prefektury.