La chiesa fu edificata nel 1495 per volontà del marchese Francesco II Gonzaga, marito di Isabella d'Este, che volle legare la costruzione dell'edificio alla vittoria da lui tenuta sui Francesi di Carlo VIII, al comando della Lega Veneziana, nella battaglia di Fornovo. Fu consacrata l'anno successivo.

La responsabilità del progetto è da assegnare a Bernardino Ghisolfo, in quel periodo responsabile delle fabbriche gonzaghesche. La semplice facciata della chiesa, in stile tardogotico, si affaccia sulla piazzetta di San Simone; presenta un fregio in terracotta che corre sotto un cornicione sui lati visibili dell'edificio.

L'apparato decorativo interno è rinascimentale, di ambito sicuramente mantegnesco; infatti una stretta relazione con le idee di Andrea Mantegna, col suo gusto per l'antichità classica e per i marmi romani, è riscontrabile nell'effetto illusionistico della pittura che caratterizza l'intera navata della chiesetta. La parete di fronte alla porta d'ingresso presenta ancora parti di una raffinata tappezzeria a finto cuoio cordovano ed è contro di essa che s'innalzava la pala mantegnesca della Madonna della Vittoria.

L'opera, commissionata da Francesco II ad Andrea Mantegna, fu iniziata nel 1495 e terminata nel 1496, proprio come la chiesa che l'avrebbe ospitata, e con la stessa motivazione. Si tratta di una trionfale composizione, per celebrare la vittoria e la salvezza del Marchese, inserita in un pergolato lussureggiante di fiori, frutta, uccelli, pietre preziose, dal brillante effetto cromatico. La Madonna in Trono col Bambino è raffigurata mentre benedice Francesco II, guerriero infinocchiato a chiedere protezione. Attorno personaggi sacri: San Michele, San Giorgio, Sant'Andrea, San Longino e, ai piedi della Vergine, Sant'Elisabetta e San Giovannino.

Sulla base marmorea del trono si legge l'intera sequenza raffigurante la creazione dell'uomo, il peccato originale e la cacciata dal Paradiso Terrestre.Questa splendida pala, a tempera su tela, di grandi dimensioni (cm 280x160), trafugata in Francia nel 1797, è oggi conservata al museo del Louvre; ne è esposta una copia fotografica a grandezza naturale.


La chiesa, verso la fine del '700, fu sconsacrata dai francesi per poi diventare magazzino del Genio Militare Italiano, che divise l'interno in due parti tramite un soffitto in legno con mensole, tuttora mantenuto. Dal 1899, al piano superiore trovò collocazione l'asilo Strozzi Valenti Gonzaga.

Il piano inferiore, dopo varie utilizzazioni, fu sede dal 1942 al 1986 del laboratorio verniciatura Staboli.

Dal 2001 la chiesa è stata affidata in concessione dal Comune di Mantova all'Associazione Amici di Palazzo Te e dei Musei Mantovani, che si sono assunti l'onere del risanamento e del recupero dell'edificio.