Secondo la tradizione, sarebbe stato lo stesso Francesco ad aprire qui la prima delle numerose case francescane che punteggiano la città e l'intera provincia. I documenti danno i frati presenti qui già nel 1232; la chiesa fu però costruita nel 1304 e, da allora, anche grazie alla protezione dei Gonzaga che la usarono per un certo tempo come mausoleo, fu costantemente arricchita di importanti opere d'arte, in parte superstiti in vari musei.

Soppressa alla fine del XVIII secolo, dopo essere stata depredata, fu adibita ad arsenale; quasi interamente distrutta dai bombardamenti della Seconda Guerra Mondiale, fu poi ricostruita riprendendo quanto possibile le forme trecentesche.

Sono sopravvissuti ai bombardamenti il portico cinquecentesco di fronte alla facciata, la facciata gotico-lombarda (notevoli il portale, il rosone e le due lunghe monofore dalle fini decorazioni in cotto), il campanile (in origine coronato da cuspide, senza i merli) ed accanto ad esso la Cappella di San Ludovico. 

Interno a tre navate, su colonne in cotto collegate da archi ogivali, con una serie di cappelle che si aprono lungo la navata destra. A lato della porta maggiore, copia della lapide celebrante la conclusione dei lavori ed il nome dell'architetto, tale Germano; altra lapide, tra le prime due cappelle laterali, ricorda la consacrazione del tempio, avvenuta nel 1459, alla presenza di Papa Pio II. 

La prima cappella, di San Bernardino, è preceduta da un atrio con ampi resti di un affresco di Stefano da Verona raffigurante San Francesco ed il frammento di un Crocifisso. Altri affreschi sono sulla parete che delimita la navata sinistra, tra cui parte di un Giudizio Universale del '300 ed un Trionfo della Chiesa, del secondo '500.Delle cappelle, la seconda accoglie ampi frammenti scultorei del '300, si suppone parte dei sepolcri gonzagheschi; la quinta, un pregevole San Francesco del '200, di scuola di Giunta Pisano; l'ultima è la già citata cappella di San Ludovico di Tolosa, voluta dai Gonzaga nel 1369 come mausoleo di famiglia. 

Prodigiosamente salvatasi dalle distruzioni belliche, conserva, seppur lacunosi ed in parte bisognosi di restauro, affreschi coevi di grande rilevanza. Sulla parete d'ingresso scene della Vita di Gesù; sulla parete di fronte, scene della Vita di San Ludovico, attribuite al modenese Serafino de' Serafini: vi si riconoscono, in alto, l'arrivo del Santo a Tolosa; in basso, la sua ordinazione episcopale ad opera di Bonifacio VIII ed il suo pio transito, cui si immagina assista (la figura col mantello bianco) Luigi I Gonzaga, il fondatore della dinastia.