Créé dans la deuxième décennie du XIXe siècle en tant que Cabinet d'Histoire Naturelle, le musée a en réalité des racines encore plus lointaines, car la première collection d'objets naturalistes parvenue à l'Université de Modène remonte au legs du évêque de Modène Giuseppe Maria Fogliani (1786) de sa propre collection au Rectorat.

La partie la plus importante du patrimoine muséal s'est toutefois constituée dans la seconde moitié du XIXe siècle grâce à d'importantes donations. L'exposition présente principalement des fossiles d'animaux, de vertébrés et d'invertébrés, mais il ne manque pas de vestiges végétaux.

Le musée est dispersé sur trois sites : le site principal du département, dans la Via dell'Università, abrite les collections d'invertébrés et de végétaux fossiles, ainsi que les activités pédagogiques et de recherche ; dans la Via Berengario 14, anciennement le siège du Musée d'Anatomie, se trouvent la Salle des Dinosaures et les collections de vertébrés fossiles ; tandis que le Foro Boario abrite le site d'aménagement des expositions du département.

Les témoignages provenant des formations du Néogène de l'Apennin tosco-émilien représentent le segment patrimonial le plus conséquent et sont dus aux travaux de recherche de divers professeurs de paléontologie de l'université de Modène et de naturalistes du calibre de Pietro Doderlein et Dante Pantanelli. Parmi eux, pour leur intérêt, il faut mentionner les restes de reptiles marins du Crétacé et du Mésozoïque.

Une partie du squelette d'une baleine à fanons récupéré il y a environ trente ans complète la série de fossiles locaux d'origine pélagique. En 1926, le musée acquiert la collection malacologique Coppi, avec des spécimens également originaires de l'Apennin modénais. En 1946, arrivent les fossiles Bentivoglio (plantes du Carbonifère supérieur) et, par la suite, les collections Montanaro Gallitelli (fossiles du monde entier).

Dans les années 1960, on acquiert les squelettes d'un Camptosaurus et d'un Allosaurus des gisements de l'Utah, qui, avec un Ichthyosaurien du Jurassique inférieur (Allemagne occidentale) parfaitement préservé et reçu en don de la Fondation Ligabue, trônent dans la « Salle des Dinosaures ».

Remarquable également la collection de poissons océaniques et de palmiers fossiles provenant du célèbre gisement de Bolca, dans la région de Vérone. Très riches aussi sont les collections de microfossiles, en particulier la collection Di Napoli, l'un des fondateurs de la discipline moderne de la micropaléontologie.