El edificio, en Lungarno Mediceo, comenzó en el siglo XI como una casa torre perteneciente al noble Albizone (o Albitone). A lo largo de los siglos tuvo varios propietarios: los Casapieri, la poderosa familia Appiano y, después de 1441, los Medici. En 1539, Cosimo I de ’Medici renovó las habitaciones sin alterar su exterior. El primer plan para cambiar las fachadas fue en 1545, pero la modernización solo comenzó en 1550 con lo que probablemente sea el primer ejemplo en Pisa de ventanas "arrodilladas". Se usó costoso mármol de Carrara en lugar de la arenisca gris más común (Florentine pietra forte). En 1551, una vez finalizado el trabajo, se diseñó un nuevo jardín para Eleonora da Toledo, y en junio de 1558 se encargó a Baccio Bandinelli el diseño de una ampliación del edificio. Sin embargo, debido a la muerte de este arquitecto, el trabajo nunca comenzó.
En 1574, Francis I diseñó la nueva residencia pisana para los Medicis entre Lungarno y vía S. Maria (Palazzo Reale) y en 1784, pasaron el "Palazzo Vecchio" a Jacopo Finocchietti. Ya que esta es la primera casa conocida de los Medici en Pisa, es probablemente la precursora de otros edificios del siglo XVI en estilo florentino en esta ciudad.
El diseño renacentista del palacio fue destruido por la reestructuración de Ranieri Simonelli en estilo neogótico para la Marchesa Vittoria Spinola (hija morganática de Vittorio Emanuele II), quien reemplazó las ventanas del primer y segundo piso con ventanas dobles y triples. y columnas de mármol y se agregó la torre de ladrillo con almenas en 1879. El palacio es la sede de la Prefectura.
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