Cet élégant bâtiment, à la fois médiéval et du XVIe siècle, a repris sa forme actuelle en 1260, lorsque le "Capitaine du peuple", Guglielmo Boccanegra, décida que Gênes devait avoir un bâtiment public à proximité du port. La version originale du palais a été construite comme un quai faisant saillie dans la mer, selon les plans d'un moine bénédictin, le père Oliverio.
On dit que, en 1298, Marco Polo a été emprisonné après la bataille de Curzola et que, tout en purgeant sa peine, il a dicté son "Milione" à son compatriote Rustichello da Pisa.
Le Palais San Giorgio est devenu le siège du bureau des douanes en 1340 et abrita au XVe siècle la Banque de Saint-Georges, la puissante institution bancaire chargée de la gestion des dettes publiques de la République de Gênes et , la première banque au monde.
En 1570, le bâtiment d'origine a été agrandi et modifié. En 1610, Lazzaro Tavarone a fait des fresques sur les façades donnant sur la Piazza Caricamento et le quartier du Vieux Port. La place d'honneur au sommet de la façade a été conservée pour l'image de Saint George représentée lors du meurtre du dragon.
Au milieu du XIXe siècle, Alfredo D’Andrade réaménage la partie médiévale du bâtiment. tandis que la section du 16ème siècle a été restaurée par Orlando Grosso.
De nos jours, le bâtiment abrite l’autorité portuaire de Gênes.
Des visites du bâtiment peuvent être réservées ou organisées lors d'expositions temporaires. Les visiteurs ne doivent pas manquer la salle du capitaine du peuple (Sala del Capitano del Popolo), le grand escalier et la loggia.
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